Люди-химеры и отредактированные близнецы — что мы знаем о геноме человека

С помощью анализа ДНК сегодня ищут преступников, ставят медицинские диагнозы и определяют наличие коронавируса. Как еще новые технологии могут изменить нашу жизнь? В день ДНК мы поговорили об этом с молекулярным биологом Еленой Клещенко, автором книги «ДНК и ее человек».

Люди-химеры

— В своей книге вы рассказываете про некую американскую супружескую пару, которая после развода сдала кровь на рутинный тест ДНК, чтобы мать могла получить от бывшего мужа материальную помощь на их общих детей. И выяснилось, что он-то является их генетическим отцом, а вот она не является матерью. Как такое может быть? 

— Да, нашумевший случай Лидии Фэрчайлд. Ей повезло найти толкового адвоката, который припомнил, что такие казусы уже случались. Лидия оказалась химерой — этих людей в мире не больше сотни. Химерами биологи называют организмы, которые состоят из клеток двух разных особей. У человека химеризм может возникнуть при многоплодной беременности, когда мать носит близнецов и два плода обмениваются клетками. Генотипировали бабушку детей, маму Лидии, и выяснилось, что она-то как раз их бабушка. То есть таинственная мама детей могла бы быть сестрой Лидии. 

— А у нее была сестра?

— Все еще интереснее. Когда у Лидии взяли мазок из цервикального канала, из шейки матки, и посмотрели его ДНК, то этот образец соответствовал образцам всех трех детей. Клетки ее крови имели один генотип, а ооциты — клетки репродуктивной системы — другой. 

Лидия Фэрчайлд с детьми

По-видимому, когда мама Лидии была беременна, она носила не одну девочку, а двух неидентичных близнецов, развившихся из разных яйцеклеток. Второй эмбрион погиб, однако некоторые его клетки попали в «соседний» зародыш. Дальше развивалась совершенно обычная одноплодная беременность, которая закончилась Лидией. 

Но, когда у Лидии появились собственные дети, это генетически выглядело так, словно она их суррогатная мать, а биологической матерью является ее сестра, которая не родилась. 

Омикрон предсказали биоинформатики

— Какие технологии, связанные с открытием ДНК, изменили нашу жизнь?

— Все теперь знают, что такое ПЦР — в этом, наверное, единственная польза от ковида. В России ПЦР-тест можно сделать практически везде. То, что планировалось внедрять лет десять, было сделано за год-два. 

Полимеразная цепная реакция использует главное свойство нуклеиновых кислот — копироваться на собственной матрице. Это свойство, благодаря которому дети получают родительский геном и родительские признаки, чисто механически используется для исследований ДНК. 

Создается множество копий определенного уникального участка, и видя, как нарастает количество копий, мы делаем вывод, что этот интересующий нас фрагмент генома — характерный для коронавируса или для вируса гриппа — в образце присутствует. Значит, тест на вирус положительный. 

ПЦР плох тем, что образец надо нагревать до довольно высоких температур, потом охлаждать, для этого требуется термостат, который неудобно таскать с собой. Сейчас появилась так называемая изотермическая амплификация. Там тоже умножаются фрагменты нуклеиновых кислот, но при постоянной температуре. Это проще и дешевле. 

— Чем ПЦР отличается от секвенирования ДНК?

— Когда мы делаем ПЦР, видим только фрагмент нуклеотидной последовательности, а при секвенировании мы ее прослеживаем целиком. 

ПЦР — это как посмотреть, сколько раз в романе «Войне и мир» упоминается Наполеон. А секвенирование — это прочесть подряд весь роман или хотя бы его часть.

Сейчас огромное распространение получило так называемое массивное секвенирование. ДНК разрезается на много маленьких кусочков, все они одновременно и очень быстро читаются, а потом на компьютере складываются, как пазл, в единую последовательность.

— Секвенирование позволяет оперативно отслеживать появление новых штаммов?

— Да, так произошло с омикроном в ноябре. Еще до того, как он получил свое название и вошел в первые строчки новостей, я заглянула в группу, где общаются биоинформатики, и увидела, что появился, по-видимому, новый штамм. По поводу него шло активное обсуждение, причем участники использовали довольно крепкие выражения — в том смысле, что он какой-то удивительно мерзкий. Нуклеотидная последовательность показывала множество мутаций в спайк-белке, а значит, новый вариант будет очень заразным и сможет отлично уходить от антител. Впоследствии то, что было понятно уже по сиквенсу, подтвердилось и экспериментально, и эпидемиологически.

Отредактированные близнецы

— Давайте забудем про коронавирус. Для чего еще нам нужно секвенирование?

— Для всего на свете. Это информация обо всех созданиях, больших и малых, — геномы животных, растений, людей нужны для медицинских целей или для популяционной генетики, чтобы узнавать, откуда пошел тот или иной народ. У нас в руках огромный объем информации для фундаментальной и прикладной науки — все то, о чем мы мечтали, когда Уотсон и Крик открыли двойную спираль ДНК.

Правда, как сказал один ехидный человек, «энциклопедию купили, а читать не умеем». Но учимся, и довольно быстро. 

— Нобелевская премия 2020 года дана за метод CRISPR-Cas — так называемые геномные ножницы. Почему это так важно? 

— Метод позволяет делать разрез в определенном фрагменте генома. Такое умели и раньше, но нужны были специфические белки, которые узнавали нужный участок. Это было дорого. CRISPR-Cas распознает участок за счет направляющей РНК, которую получить проще, чем белок, и с помощью фермента нуклеазы Cas разрезает нуклеиновую кислоту в определенном месте. Потом клетка сама склеивает разрез. Таким образом получают мутантные организмы для экспериментов, благодаря чему уже было сделано множество открытий. 

— То есть мы еще читать толком не научились, а уже замахнулись на редактирование?

— Если вы о редактировании человеческого генома, то это пока не разрешено нигде в мире. Китайский доктор Хэ Цзянькуй только что отсидел за это в тюрьме. Он отредактировал с помощью CRISPR геномы двух девочек-близнецов от ВИЧ-инфицированного отца, изменив те рецепторы на клетках иммунной системы, через которые этот вирус может проникнуть в организм. Такая мутация есть у многих людей на земле, и они до некоторой степени защищены от ВИЧ. В Китае она мало распространена, но в России, например, встречается гораздо чаще. 

То есть доктор Хэ не делал никаких суперлюдей, он просто воспроизвел мутацию, которая и так существует.

— За что его тогда посадили?

— Иногда CRISPR-Cas попадает не туда, куда его нацелили, и вносит нежелательные мутации.

На сегодняшний день консенсус среди ученых таков, что точность метода не позволяет переходить к экспериментам на людях.

Но пациенткам доктора Хэ, по-видимому, повезло. Им скоро исполнится четыре годика, и ничего страшного с ними вроде бы не случилось.

Там полная приватность, широкой публике неизвестны ни лица, ни имена этих двойняшек — так и должно быть по правилам медицинской этики. Но, если бы с ними произошло что-то плохое, Хэ Цзянькуя вряд ли выпустили бы из тюрьмы.

— Если метод будет полностью безопасен, он сможет спасти, например, от муковисцидоза?

— Теоретически, да. Допустим, оба родителя больны муковисцидозом, но очень хотят иметь детей. С помощью ЭКО они получают оплодотворенную яйцеклетку и изменяют ее так, чтобы в ней не было гена данного заболевания.

Может быть, что родители не больны, но у каждого из них есть по одной копии гена этого заболевания, которая может встретиться с аналогичной копией у партнера и привести к рождению больного ребенка с вероятностью 1:4. В этом случае при ЭКО из нескольких яйцеклеток выбирается та, где нет мутации.

Для многих людей такой отбор этически не приемлем, и редактирование как раз могло бы от него избавить. Если можно исправить клетку, то зачем уничтожать? 

Но для этого метод CRISPR-Cas должен работать без осечек, что пока из области фантастики.

«Убийца из Золотого штата»

— Существуют геномные базы данных, где полицейские ищут преступников. Как это работает? 

— Полицейские геномные базы появились в развитых странах достаточно давно, в 1990-е и нулевые годы. Есть они и у нас. В них присутствуют ДНК-фингерпринты, или штрих—коды человеческого генома.

В определенных участках нашего генома есть повторяющиеся фрагменты. Число повторов в каждом участке у каждого человека свое. И если исследовать с помощью ПЦР 20 таких участков, то можно получить индивидуальный штрих—код человека. У двух разных людей он может совпасть, только если это близнецы.

Этот метод придумал в 80-е годы прошлого века британский ученый Алек Джеффрис, и в 1987 году с его помощью впервые было раскрыто уголовное дело — в одном английском городке нашли маньяка, который убивал девочек. 

У полиции есть база, куда помещают образцы осужденных и подозреваемых. В США и в других странах идут бурные дискуссии: если человек был подозреваемым и у него взяли мазок, а потом оказалось, что он невиновен, надо ли убирать его данные из полицейской базы? Общественность считает, что надо. Полиция, естественно, не очень хочет. Если бы все были генотипированы, ей было бы гораздо удобнее работать. 

— Удивительно, что не только полиция создает геномные базы для своих целей, но и сами люди добровольно выкладывают свою генетическую информацию. Зачем?

— Генетический штрих-код помогает не только идентифицировать личность, но и указывает на родственные связи, поскольку половину своей ДНК мы получаем от мамы, а половину от папы. Это тот самый анализ, который сделала Лидия Фэрчайлд.

Некоторые энтузиасты загружают свои ДНК-фингерпринты в международные генеалогические базы данных, чтобы отыскивать родственников. Кстати, с помощью такой базы калифорнийские полицейские в 2018 году идентифицировали серийного маньяка, на счету которого с 2001 года было не менее 13 убийств и 50 изнасилований. Его называли «убийца из Золотого штата».

На месте очередного преступления был найден образец ДНК преступника, но как понять, кому он принадлежит? Ясно только, что он, скорее всего, проживает где-то на территории США. Образец решили загрузить в генеалогическую базу — якобы обычный человек пришел поискать родственников (что, конечно же, было нарушением полицейской этики). Обнаружили дальнюю генетическую родню, отследили родственные связи и вычислили, кто убийца. Оказалось, кстати, что это бывший полицейский — вот почему ему так долго удавалось обманывать полицию. 

Того, что появится ДНК-тестирование, образцы будут храниться десятилетиями, а потом пойдут в дело, он, конечно, предвидеть не мог. На момент ареста «убийца из Золотого штата» был уже совсем пожилым. 

Не бывает «здоровых» и «больных» народов

— В последние годы вошли в моду генетические тесты, которые позволяют выяснить, к каким народам относились твои предки. Это реальная вещь или маркетинговый ход?

— Популяционная генетика основана на вполне рабочих, научных методах. Можно сравнить геном отдельного человека с базами данных, в которых содержатся геномы представителей разных народов. Причем не только современных, но и древних, полученные из палеоматериалов. 

Для этого не обязательно читать геномную последовательность полностью, достаточно посмотреть определенные точки — так называемые однонуклеотидные полиморфизмы, SNP, или снипы. И если такие точки распределены по всему геному, то можно получить довольно полное представление о том, какой участок генома конкретного человека характерен для народа в целом и, следовательно, откуда могли быть родом предки этого человека.

Но всегда остается вопрос, насколько хорошо работают коммерческие тесты. Как всегда, тут баланс между дешевизной и качеством. Бывало, что идентичные близнецы посылали свои образцы в две разные компании, получали разные результаты.

— Популяционная генетика подводит ученых к тому, что для определенных народов характерны определенные национальные болезни, хотя в современном обществе нация — это вообще не биологическое понятие. Как преодолеть этическую двусмысленность?

— Прежде всего, это не означает, что один народ хуже, чем другой. А также, что народ, среди представителей которого чаще встречается предрасположенность к той или иной болезни, менее «здоровый». Как правило, какой-то один минус компенсируется эволюционным плюсом.

Например, в Африке распространены генетические варианты, связанные с серповидноклеточной анемией — наследственным заболеванием крови. И эти же варианты препятствуют заболеванию малярией. 

Такие вещи очень важно знать медицинским генетикам — например, потому что одни и те же лекарства по-разному взаимодействуют с разными вариантами клеточных рецепторов. Бывает, что препарат прошел на ура клинические испытания, допустим, в Японии. Его повезли в Америку, а там результаты гораздо хуже. 

Так или иначе, учитывать популяционные генные различия в медицинской генетике необходимо, точно так же как необходимо в клинических испытаниях выравнивать группы по гендерному составу. Ведь иногда один и тот же препарат на мужчин и на женщин действует по-разному. Из этого не следует, что врачи меньше уважают женщин или мужчин.

— Будут ли у человечества целиком индивидуальные лекарства, или это утопия?

— Это очень важно уже сейчас, когда речь идет о лечении некоторых видов рака. Все раковые клетки хотят одного и того же: бесконтрольно делиться, уклоняться от лекарств и от иммунной системы, однако в каждом организме эта эволюция идет по-разному. У каждого человека рак свой. 

В персонализированную медицину необходимо вкладывать деньги, хотя бы для того, чтобы из уже существующих лекарств выбирать подходящее сразу, а не методом проб и ошибок. 

А в идеале — начать когда-нибудь создавать индивидуальные лекарства для каждого человека.

Фото: freepik.com