Последний антибиотик. Как победить в войне с бактериями, которую мы проигрываем

Более двух миллиардов лет бактерии были единственной формой жизни на нашей планете и до сих пор в каком-то смысле продолжают доминировать: они повсюду, их больше, чем звезд в космосе. При этом все, что мы знаем об этих микроорганизмах, основано на изучении не более одного процента их разнообразия. Исследование неизученных пока бактерий может дать медицине бездны новых сведений и предложить бесчисленные подсказки, как продлить жизнь человека. Десятилетиями микробы были источниками важнейших лекарств: химиотерапии, антикоагулянтов, препаратов, необходимых при трансплантации органов. Знания лишь об одном проценте микробов позволили нам создать практически каждый антибиотик, который использует современная медицина.

Сейчас медицинское сообщество говорит о кризисе: бактерии развивают невосприимчивость к существующим антибиотикам, а фармацевтика перестала разрабатывать новые типы препаратов. Если ситуация не изменится, медицина будет отброшена обратно в Средние века. В этом контексте более глубокое исследование каждого следующего процента микробного мира становится критически важным.

Работу, которая может переломить ход войны с бактериями, ведет микробиолог из США Слава Эпштейн, человек, нашедший способ поймать и изучить то, что не давалось исследователям многие годы. Интереснейший материал об ученом, вселяющий надежду на то, что человечество может найти оружие для будущих сражений этой войны, публикует журнал New Yorker.

Эпштейн изучал морскую биологию и экологию в МГУ, исследовал простейших Белого моря – там, где мог вести научную работу с минимальным вмешательством государства, затем заинтересовался микробиологией. Сближение в студенческие годы с диссидентами мешало строить научную карьеру. Какое-то время в Москве биолог занимался производством и продажей на рынках гипсовых кулонов, представлявших знаки зодиака. «В конце дня мы возвращались в квартиру и разбирали чемоданы с деньгами», – вспоминает ученый.

В 1989 году, получив разрешение на выезд, Эпштейн с женой, двумя детьми и кошкой уехали из Союза и поселились в штате Массачусетс, где Эпштейн своими руками делал ремонт в счет платы за жилье. Не говоривший по-английски, он долго не мог найти работу в научной среде; будучи доктором наук, поначалу Эпштейн занимался неквалифицированным трудом, потом начал искать неоплачиваемые позиции при научных центрах и в конце концов пришел в Северо-Восточный университет в Бостоне, где сейчас имеет должность профессора.

Вскоре после переезда в США Эпштейн загорелся проблемой микробиологии, известной как большая аномалия подсчета чашечным методом (Great Plate Count Anomaly). Ее суть в том, что подавляющее большинство помещенных в чашку Петри микробов не формирует колоний, а значит, не позволяет понять, как они функционируют, чего боятся, как ведут себя в разных условиях. Десятилетиями ученые старались подобрать для микроорганизмов среду, в которой они могли бы размножаться, – меняли уровень кислорода, сажали их в «природный желатин» – агар, добавляли кровь, мочу и даже куриный бульон.

В микробиологии контекст решает все. Например, бактерии, живущие в полости под глазом фонареглазовых рыб в Красном море, ни за что не будут светиться, пока не образуют колонию из 10 миллионов клеток. Обратив внимание на этот факт, Эпштейн решил: раз для бактерий экология так важна, даже странно ждать, что одна бактерия будет охотно размножаться в чуждой для нее лаборатории. Охотнее всего она будет размножаться в родной среде.

Но с родной средой есть еще одна большая проблема – в таких условиях колония бактерий безнадежно смешивается с элементами среды и не может быть достаточно «чистой», чтобы ее можно было исследовать. Именно поэтому ученые очень долго продолжали искать способы улучшения условий для бактерий в лишенной лишнего чашке Петри. Эпштейн же начал размышлять в другом направлении: что, если надо решать не проблему культивации, а проблему отделения нужной колонии от всего остального? Это очень упростило бы исследования – ученые получили бы возможность наблюдать за довольными жизнью бактериями в процветающих колониях, выросшими в естественных условиях. Эта идея полностью захватила микробиолога.

Эпштейн и его коллега Ким Льюис принялись искать способы вырастить бактерии в природе, не «запачкав» их. Сначала попытались использовать Slide-A-Lyzer – кассеты из проницаемого материала, которые в лабораториях применяют, чтобы отделить белки от других соединений. Попытка провалилась: выяснилось, что материал мембраны казался бактериям съедобным и они с удовольствием проедали себе путь наружу. Затем биологи решили использовать мембрану из поликарбоната (потому что он точно несъедобен), сконструировав вокруг нее рамку из пластика и заклепок. Снова ничего не вышло. Наконец, Эпштейн предложил попросту взять металлическую пластину, в отверстиях которой будут сидеть бактерии в агаре, и заклеить пластину с двух сторон мембраной, которая помешает клеткам выйти наружу. Получилось что-то вроде сэндвича. Уже через несколько недель в этой системе, помещенной в грунт в заливе Массачусетс, росли новые колонии бактерий. «Все надежды, что мы тешили на тот момент, стали реальностью», – вспоминает свое настроение микробиолог.

Поначалу, как признается Эпштейн, он вел себя как сноб академик, которого интересовало только решение большой аномалии, теоретической задачи. Только после того, как Льюис начал встречаться с представителями фармацевтической индустрии, которые отчаянно стремились найти новые антибиотики, Эпштейн осознал, насколько широким будет практическое применение его идеи.

Осталось одно, самое невероятное: антибиотик был устойчив к самой устойчивости

Война человека, открывшего антибиотики, с микробами, набиравшая обороты с середины ХХ века, в конце восьмидесятых начала казаться все менее победоносной для медицины. Ученые находили все меньше новых антибиотиков, этот процесс требовал все больших затрат и в конце концов, пишет New Yorker, большинство крупных фармацевтических компаний свернули масштабные программы в этой области. В отсутствие новых препаратов медицина модифицировала старые, но к большинству таких лекарств бактерии уже успели выработать устойчивость, и сейчас ученые опасаются, что известные способы борьбы с инфекциями вскоре окончательно потеряют эффективность. Какой будет жизнь в мире, где антибиотики больше не действуют, невозможно предугадать, но, скорее всего, она будет достаточно печальной. Известное британское исследование предполагает, что устойчивые к лекарствам микробы к 2050 году станут причиной 10 млн смертей в год, а многие достижения современной медицины окажутся бесполезны.

Поняв, какое количество возможностей дает открытие, культивирование и исследование новых видов бактерий, Эпштейн и Льюис в 2003 году основали собственную компанию, NovoBiotic Pharmaceuticals, в офисе которой они могут присутствовать лишь один день в неделю – таковы правила университета. Компания продолжила работать с приспособлением для выращивания бактерий в естественной для них среде. Постепенно «сэндвич», который был функционален, но не слишком эффективен (система была гигантской по сравнению с объектом исследований – колонией бактерий), был усовершенствован. В NovoBiotic сделали пластиковый чип с 384 дырочками в нем – каждая как изоляционный бокс для одной бактерии. Конструкция получила название iChip (isolation chip).

Эпштейн для простоты описывает свою идею как «мешочек», сделанный из полупроницаемой мембраны, поры которой слишком малы, чтобы через них пролезла бактерия, но достаточно велики, чтобы прошли молекулы из внешней среды. Благодаря химической диффузии бактериальная клетка оказывается в окружении тех же соединений, что и в природе; не подозревая, что сидит в «мешочке», клетка начинает делиться, и через какое-то время, когда исследователь достанет «мешочек» из земли или другой среды, он обнаружит внутри вполне счастливую колонию бактерий. Чтобы не иметь дела с правовыми осложнениями от использования государственной земли, NovoBiotic просит помощи частных лиц через соцсети и выращивает бактерии во дворах друзей и друзей друзей.

Самое громкое открытие NovoBiotic произошло почти случайно. В 2011 году один из сотрудников лаборатории обнаружил в почве штата Мэн колонию странных на вид бактерий, которые оказались смертоносными сразу для многих патогенов – стафилококка, пневмококка, сибирской язвы, туберкулеза. И все бы ничего, но когда ученые принялись искать в остатках побежденных патогенов клетки, которые выжили, – так делают, чтобы понять, какие именно мутации позволяют организму противостоять врагу (в том числе антибиотику), – выяснилось, что выживших нет. Все бактерии, столкнувшиеся с родственниками из Мэна, погибли. Одновременно – и это поначалу даже рассердило исследователей, потому что они не могли понять причину, – токсичный эффект антибиотика не распространялся на клетки млекопитающих, те оставались целы. Когда команда исключила все возможные объяснения, осталось одно, самое невероятное: антибиотик был устойчив к самой устойчивости. «Только тогда я понял, что мы держали в руках», – говорит Льюис.

В Москве биолог занимался производством и продажей на рынках гипсовых кулонов со знаками зодиака

Новый микроб был назван Eleftheria terrae (от греческого eleftheria – «свобода» и латинского terra – «земля»), а антибиотик, полученный на его основе, получил название теиксобактин (teixobactin). Описание препарата, к которому не вырабатывается устойчивость, было опубликовано в журнале Nature в 2015 году, но это было сделано не от хорошей жизни: ученые признаются, что если бы у NovoBiotic были собственные средства на разработку готового лекарства, они не стали бы публиковаться; но средств не было. Публикация и iChip были встречены с энтузиазмом и предсказуемой долей скепсиса, ряд лабораторий начали перепроверять результаты NovoBiotic. Но Льюис заявляет, что ошибки быть не может. Ключ в том, что новая бактерия относится к протеобактериям и имеет прочную внешнюю мембрану, которая защищает ее саму от вырабатываемого ею же состава, смертельного для остальных. Это и есть тот самый инструмент защиты, которого нет у стафилококка, энтерококка или туберкулеза.

Сегодня перед маленькой командой NovoBiotic стоит сложнейшая задача. Даже если теиксобактин будет работать против многих патогенов, останутся бактерии, против которых он бессилен: например E. coli, у которой есть собственная защитная мембрана. По оценке NovoBiotic, чтобы найти антибиотики против кишечной палочки и подобных патогенов, ежегодный бюджет компании должен быть в десять раз больше, не $3 млн, а $30 млн, – иначе шансов не будет. «Огромные фармкомпании ушли из этого бизнеса, – объясняют исследователи. – И они не идиоты. Это действительно тяжело – не только найти новые составы, но и довести их до клинических испытаний. А когда вы выйдете на рынок, окажется, что люди не привыкли много платить за антибиотики». Тем не менее Эпштейн и его коллеги не разделяют страха перед бактериальным апокалипсисом: он убежден, что решение проблемы будет найдено. «Я не верю – я знаю, что это возможно», – заявляет он.

Исследуя ничтожный фрагмент микробной «темной материи», небольшая группа из 15 ученых в короткий срок открыла потенциально революционное лекарство, сделав то, чего крупнейшие фармацевтические компании не могли добиться годами. В этом свете уже практически не важно, будет ли теиксобактин работать вечно, или пройдет всего год или два до того, как микроорганизмы сумеют-таки выработать к нему устойчивость, или же препарат окажется слишком токсичным для человека. Важны новые возможности, которые он дает. «Если только это открытие – не просто невероятная удача, – говорит Джерри Райт, биохимик из Университета Макмастера (Канада), – значит, мы можем провести следующие несколько лет в попытках найти новые соединения, и кто знает, что мы сможем найти».