Люди, невосприимчивые к раку

Герой Сэмюэля Л. Джексона в фильме М. Найт Шьямалана «Неуязвимый» – человек, рождённый с тяжёлой формой синдрома ломких костей – спрашивает у героя Брюса Уиллиса, «есть ли в мире кто-нибудь, похожий на меня, и если я на одном конце спектра, может ли быть, что на другом конце есть моя противоположность? Кто-то, кто не болеет, и кого нельзя ранить как остальных?». Некоторые исследователи рака пытаются ответить на этот же вопрос; однако, в реальной жизни, не так уж и легко разоблачить супергероя.

Мы знаем, что женщины, унаследовавшие дефектную копию генов рака груди BRCA1 или BRCA2, подвержены большому риску развития рака молочной железы или яичников – но рак не является неизбежностью. Также мы знаем, что курильщики подвержены повышенному риску развития рака лёгких, гортани и ротовой полости – но не все из них. Почему?

Ответ лежит в сложности рака. Первая мутация, которая запускает первый идиобласт по его пути к опухоли, может быть вызвана совокупностью любых факторов: генетическая предрасположенность, радиация, химические средства, вирусы. Таким же образом, любая совокупность факторов может повлиять на направление, в котором позже будет развиваться заболевание.

Перед тем как стать по-настоящему опасной, первая мутировавшая клетка должна избежать всего, что против неё будет направлять организм: репарации ДНК, остановки клеточного деления, запрограммированной гибели клеток, иммунной системы. Из этой сложности следует ряд возможных точек вмешательства. Многие из них, особенно относящиеся к здоровью иммунной системы, как минимум частично связаны с факторами образа жизни, но в этой статье акцент будет сделан лишь на естественно-рождённых супергероях – то есть тех, кто унаследовал генетические факторы, защищающие их от рака.

Необычные подозреваемые

Предложение изучать людей с известными мутациями, располагающими к развитию рака, но не заболевающих им – грандиозное, но это дело непростое. Если кто-то не знает о наличии у него такой мутации и остаётся здоровым, доктора и исследователи не могут определить его как предмет интереса. К тому же, сейчас многие люди знающие о наличии у них таких мутаций могут принять меры предосторожности (например, недавняя упреждающая двойная ампутация молочных желёз Анджелины Джоли после того, как она узнала статус мутации своего гена рака груди BRCA), и мы не можем знать развился бы у них рак или нет, если бы они не предприняли эти меры.

Всё это приводит к образованию крайне маленькой выборки для изучения, что значительно затрудняет выявление трудноуловимых генетических корреляций. Однако среди всего населения можно поискать «супергеройские» гены, и связать находки с более конкретными группами, например людей с унаследованными мутациями гена рака груди и других предрасположенных к раку генов.

В поисках супермена

Много лет назад учёный Майкл Хэйден проводил семинар об использовании очень редкого наследственного заболевания на одном конце спектра, чтобы найти новые способы борьбы с распространёнными заболеваниями на другом конце спектра. Например, Хэйден узнал о семье с наследственной неспособностью чувствовать боль и сумел выявить ответственный за это дефектный белок; недавно его лаборатория опубликовала результаты предварительного испытания лекарства, направленного на тот самый белок у людей без отклонений, и способного представить совершенно новый класс обезболивающих.

К сожалению, найти людей с генетической защитой от рака – не так-то просто. Человек неспособный чувствовать боль с раннего возраста привлечёт внимание врачей, когда неделю будет ходить со сломанной костью или проявит другие внешние признаки мутации. Однако кто-либо с необычной степенью генетической защиты от рака вряд ли проявит что-то подобное, по причине чего сложнее определить соответствующие варианты гена и, опираясь на это, найти способ предотвращения рака у других.

Но учёные – народ находчивый, и даже несмотря на эти ограничения, они начинают делать успехи. Один из подходов заключается в поисках вариантов генов у всего населения, сравнивая нуклеотидную последовательность гена больных раком и здоровых людей одного возраста и с одинаковыми факторами риска. Например, в 2004 году группа Анджелы Кокс из Университета Шеффилда искала связи между раком молочной железы и последовательностями генов, участвующих в запрограммированной гибели клеток. (Этот процесс, также известный как апоптоз, является одним из защитных механизмов организма, который должна обойти раковая клетка, чтобы продолжить развиваться в опухоль. Апоптоз может быть спровоцирован несколькими путями внутриклеточной передачи сигнала, каждый из которых состоит из нескольких компонентов; см. схему).

Команда Кокс обнаружила, что женщины, унаследовавшие вариант под названием D302H в связанном с апоптозом гене CASP8 были менее склонны к развитию рака молочной железы. С тех пор было выявлено, что этот вариант связан с пониженным риском рака предстательной железы и других видов рака, а в 2010 году, Группа изучения наследственного рака из Сообщества Валенсии сообщила, что «полиморфизм CASP8 D302H задерживает возраст начала развития рака молочной железы у носителей BRCA1 и BRCA2» – делая носителей не совсем неуязвимыми, но безусловно более стойкими, чем все мы.

Последние технологические достижения означают, что в этой области исследований, как и во многих других, доминируют крупномасштабные исследования полного генома. В 2011 году, крупный европейский консорциум по генетике рака под названием COGS (Совместное изучение среды онкологического гена) опубликовал серию документов, описывающих результаты крупного исследования связи всего генома с участием ста тысяч больных раком и ста тысяч здоровых людей. Исследование было разработано для обнаружения вариантов генов, которые влияют на риск развития гормонально опосредованного рака (т.е. рак молочных желёз, яичников и предстательной железы).

Как и ожидалось, было обнаружено, что большинство вариантов генов повышали риск рака, однако было выявлено и несколько защитных вариантов. Например, вариант в компоненте теломеразы, который восстанавливает структуры служащие защитными оболочками гормонов, оказался связан с более длинными оболочками и снижением риска некоторых форм рака груди, в числе которых рак груди связанный с генами BRCA.

Сила секвенирования полного генома также применяется в исследованиях людей пожилого возраста, избежавших наиболее распространённых причин смерти, в том числе и рака. Сегодня проводится целый ряд так называемых «супервозрастных» исследований такого типа.

Доктор Анджела Брукс-Уилсон возглавляет исследование, которое включает секвенирование генов пожилых людей от 85 лет и старше, находящихся в добром здравии, у которых никогда не диагностировали рак, заболевания сердца, инсульт, болезнь лёгких, диабет или болезнь Альцгеймера. Исследования только начались, но на них возлагаются большие надежды.

Источник