Тайны регенерации у животных и людей

Регенерация утраченных органов у животных — тайна, издревле волнующая ученых. До последнего времени считалось, что этим великолепным свойством наделены только низшие виды живых существ: ящерица отращивает оторванный хвост, некоторых червей можно разрубить на мелкие куски, и каждый вырастет в целого червя — примеров множество.

Но ведь эволюция живого мира шла от низших организмов ко все более высокоорганизованным, так почему на каком-то ее этапе это свойство пропало? И пропало ли?

Лернейская гидра, Медуза Горгона или наш трехглавый Змей Горыныч, у которого Иван-царевич без устали рубил «самовосстанавливающиеся» головы, — персонажи хотя и мифические, но явно состоящие в «родственных отношениях» с вполне реальными существами.
 

К ним, например, относятся тритоны — разновидность хвостатых амфибий, которые по праву считаются одними из самых древних животных на Земле. Их удивительной особенностью является способность к регенерации — отращиванию поврежденных или потерянных хвостов, лап, челюстей.

Более того, у них восстанавливаются и поврежденное сердце, и глазные ткани, и спинной мозг. По этой причине они незаменимы для лабораторных исследований, да и в космос тритонов отправляют не реже, чем собак и обезьян. Этими же свойствами обладают и многие другие существа.

Так, рыбкам данио рерио черно-белого окраса, длиной всего в 2—3 см, свойственно регенерировать части плавников, глаза и даже восстановить клетки собственного сердца, вырезанные хирургами в процессе опытов по регенерации. Это можно сказать и о других видах рыб.

Классическими примерами регенерации стали ящерицы и головастики, восстанавливающие потерянный хвост; раки и крабы, отращивающие утраченные клешни; улитки, способные вырастить новые «рожки» с глазами; саламандры, у которых происходит естественная замена ампутированной лапки; морские звезды, регенерирующие свои оторванные лучи.

Кстати, из такого вот оторванного луча, как из черенка, может развиться новое животное. Но чемпионом регенерации стал червь плосковик, или планария. Если его перерезать пополам, то на одной половинке тела вырастает недостающая голова, а на другой — хвост, то есть образуются две совершенно самостоятельные жизнеспособные особи.

А возможно появление совершенно необыкновенной, двухголовой и двухвостой планарии. Такое произойдет, если на переднем и заднем концах сделать продольные надрезы и не давать им срастаться. Даже из 1/280 части тела этого червя получится новое животное!

Люди долго наблюдали за братьями нашими меньшими и, чего греха таить, втайне завидовали. А ученые перешли от бесплодных наблюдений к анализу и попытались выявить законы этого «самоисцеления» и «самовосстановления» животных.

Первым попытался внести научную ясность в это явление французский естествоиспытатель Рене Антуан Реомюр. Именно он ввел в науку термин «регенерация» — восстановление утраченной части тела с ее структурой (от лат. ге — «снова» и generatio — «возникновение») — и провел ряд опытов. Его работа о регенерации ног у рака была напечатана в 1712 году. Увы, коллеги не обратили на нее внимания, и Реомюр оставил эти исследования.
 

Лишь спустя 28 лет швейцарский натуралист Абраам Трамбле продолжил опыты по регенерации. Существо, на котором он экспериментировал, на тот момент не имело даже собственного имени. Более того, ученые еще не знали, животное это или растение. Полый стебелек с щупальцами, задним концом прикрепляющийся к стеклу аквариума или к водным растениям, оказался хищником, к тому же весьма удивительным.

В опытах исследователя отдельные фрагменты тела маленького хищника превращались в самостоятельные особи — явление, известное до тех пор лишь в растительном мире. А животное продолжало удивлять естествоиспытателя: на месте продольных разрезов на переднем конце тельца, сделанных ученым, оно отращивало новые щупальца, превращаясь в «многоголовое чудовище», миниатюрную мифическую гидру, с которой, по мнению древних греков, сражался Геракл.

Неудивительно, что и лабораторное животное получило то же имя. Но исследуемая гидра обладала еще более чудесными особенностями, чем ее лернейская тезка. Она дорастала до целой даже из 1/200 части своего односантиметрового тела!

Реальность превосходила сказки! Но факты, которые известны сегодня каждому школьнику, в 1743 году опубликованные в «Трудах Лондонского Королевского общества», ученому миру показались неправдоподобными. И тогда Трамбле поддержал к этому времени уже авторитетный Реомюр, подтвердив достоверность его исследований.

«Скандальная» тема сразу же привлекла внимание многих ученых. И вскоре список животных со способностями к регенерации оказался довольно внушительным. Правда, долгое время считалось, что только низшие живые организмы обладают механизмом самообновления. Затем ученые обнаружили, что птицы способны отращивать клювы, а молодые мыши и крысы — хвосты.

Даже у млекопитающих и человека есть ткани с большими возможностями в данной области — регулярно меняют шерсть многие животные, обновляются чешуйки человеческого эпидермиса, отрастают остриженные волосы и сбритые бороды.

Человек — существо не только чрезвычайно любознательное, но и страстно желающее любое знание использовать себе во благо. Поэтому вполне понятно, что на определенном этапе исследования загадок регенерации возник вопрос: а почему это происходит и нельзя ли вызывать регенерацию искусственно? И почему высшие млекопитающиеся почти утратили эту способность?

Во-первых, специалисты отметили, что регенерация тесно связана с возрастом животного. Чем оно моложе, тем легче и быстрее исправляются повреждения. У головастика недостающий хвост запросто отрастает, а вот утрата старой лягушкой лапки делает ее инвалидом.

Ученые исследовали физиологические отличия, и стал понятен способ, применяемый земноводными для «саморемонта»: оказалось, что на ранних стадиях развития клетки будущего существа незрелы, и направление их развития вполне может измениться. Например, эксперименты над эмбрионами лягушек показали, что когда эмбрион имеет всего лишь нескольких сотен клеток, из него можно вырезать часть ткани, которой уготована участь стать шкурой, и поместить в область мозга. И эта ткань... станет частью мозга!

Если же подобная операция производится с более зрелым эмбрионом, то из клеток кожи все равно развивается кожа — прямо посреди мозга. Потому ученые сделали вывод, что судьба этих клеток уже предопределена. И если для клеток большинства высших организмов обратной дороги нет, то клетки земноводных умеют обратить время вспять и вернуться к тому моменту, когда предназначение могло измениться.

Что же это за изумительное вещество, позволяющее земноводным «самовосстанавливаться»? Ученые обнаружили, что если тритон или саламандра потеряют лапку, то на поврежденном участке тела клетки костей, шкуры и крови теряют отличительные признаки.

Все вторично «новорожденные» клетки, которые называют бластемой, начинает усиленно делиться. И в соответствии с нуждами организма становятся клетками костей, шкуры, крови... чтобы стать в конце новой лапой. А если в момент «саморемонта» подключить третиноиновую кислоту (кислота витамина А), то это так сильно подхлестывает регенеративные способности у лягушек, что они отращивают три ноги вместо одной утраченной.

Долгое время оставалось загадкой, почему программа регенерации оказалась подавленной у теплокровных. Объяснений может быть несколько. Первое сводится к тому, что у теплокровных несколько иные приоритеты к выживанию, нежели у холоднокровных. Рубцевание ран стало важнее тотальной регенерации, поскольку снижало шансы фатального истекания кровью при ранении и занесения смертоносной инфекции.

Но может быть и другое объяснение, куда более мрачное — рак, то есть быстрое восстановление обширного участка поврежденной ткани подразумевает возникновение одинаковых быстро делящихся клеток в определенном месте. Именно это наблюдается при возникновении и росте злокачественной опухоли. Поэтому ученые полагают, что для организма стало жизненно важным уничтожать быстро делящиеся клетки, а следовательно, возможности к быстрой регенерации оказались подавленными.

Доктор биологических наук Петр Гаряев, академик Российской академии медико-технических наук, утверждает: «Она (регенерация) не пропала, просто высшие животные, в том числе и человек, оказались более защищенными от внешних воздействий и полная регенерация стала не такой уж нужной».

В какой-то мере она сохранилась: заживают раны, порезы, восстанавливается ободранная кожа, растут волосы, частично регенерирует печень. Но оторванная рука у нас уже не вырастает, как не вырастают и внутренние органы взамен переставших функционировать. Природа просто забыла, как это делается. Возможно, надо ей об этом напомнить.

Как всегда помог Его Величество Случай. Иммунолог Элен Хебер-Кац из Филадельфии однажды дала своему лаборанту обычное задание: проколоть уши лабораторным мышам, чтобы нацепить им ярлычки. Через пару недель Хебер-Кац пришла к мышам с готовыми ярлычками, но... не нашла в ушках дырочек.

Проделали это снова — получили такой же результат: никаких намеков на заживленную ранку. Организм мышей регенерировал ткани и хрящи, заполнив ненужные им дырки. Хербер-Кац сделала из этого единственно верный вывод: в поврежденных участках ушей присутствует бластема — такие же неспециализированные клетки, как у земноводных.

Но мыши — млекопитающие, они не должны бы иметь таких способностей. Опыты над несчастными грызунами продолжили. Ученые отрезали мышкам кусочки хвостиков и... получили 75-процентную регенерацию! Правда, никто даже не пытался отрезать «пациентам» лапки по очевидной причине: без прижигания мышь просто умрет от большой кровопотери задолго до того, как начнется (если вообще начнется) регенерация потерянной конечности. А прижигание исключает появление бластемы. Так что полный список регенерационных способностей мышей выяснить не удалось. Однако узнали уже немало.

Правда, существовало одно «но». Это были не обычные домашние мыши, а особенные питомцы с поврежденной иммунной системой. Первый вывод из своих опытов Хебер-Кац сделала такой: регенерация присуща только животным с уничтоженными Т-клетками — клетками иммунной системы.

Вот в чем основная проблема: у земноводных она отсутствует. Значит, именно з иммунной системе и коренится разгадка этого феномена. Вывод второй: млекопитающие имеют такие же необходимые для регенерации тканей гены, как и земноводные, но Т-клетки не позволяют этим генам работать.

Вывод третий: организмы первоначально имели два способа исцеления от ран — иммунную систему и регенерацию. Но в ходе эволюции две системы стали несовместимы друг с другом — и млекопитающие выбрали Т-клетки, потому что они важнее, так как они являются основным оружием организма против опухолей.

Что толку быть способным отращивать себе заново потерянную руку, если одновременно в организме будут бурно развиваться раковые клетки? Получается, что иммунная система, защищая нас от инфекций и рака, одновременно подавляет наши способности к «саморемонту».

Но неужели ничего нельзя придумать, ведь так хочется не просто омоложения, а восстановления жизнеобеспечивающих функций организма? И ученые нашли если не панацею от всех бед, то возможность стать немного ближе к природе, правда, благодаря не бластеме, а стволовым клеткам. Оказалось, что у человека иной принцип регенерации.

Долгое время было известно, что только два вида наших клеток могут регенерировать — это клетки крови и печени. Когда эмбрион любого млекопитающего развивается, часть клеток остается в стороне от процесса специализации.

Это и есть стволовые клетки. Они обладают способностью пополнять запасы крови или отмирающих клеток печени. Костный мозг тоже содержит стволовые клетки, которые могут становиться мышечной тканью, жиром, костями или хрящами — в зависимости от того, какие питательные вещества им даются в лабораторных условиях.

Теперь ученым предстояло проверить опытным путем, есть ли шанс «запустить» записанную в ДНК каждой из наших клеток «инструкцию» по выращиванию новых органов. Специалисты были убеждены, что нужно просто заставить организм «включить» свою способность, а дальше процесс сам позаботится о себе. Правда, возможность отращивать конечности сразу же упирается во временную проблему.

То, что легко удается крошечному телу, не под силу взрослому человеку: объемы и размеры значительно больше. Мы не можем поступить, как тритоны: сформировать очень маленькую конечность, и затем ее выращивать. Для этого земноводным требуется всего пара месяцев, человеку, чтобы вырастить новую ногу до нормального размера, по подсчету английского ученого Джереми Брокса, надо не меньше 18 лет...

Но ученые нашли немало работы для стволовых клеток. Однако вначале необходимо сказать, как и откуда их получают. Ученые знают, что самое большое количество стволовых клеток находится в костном мозге таза, но у любого взрослого человека они уже подрастеряли свои первоначальные свойства. Наиболее перспективным считается ресурс стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Но после родов исследователи могут собрать только от 50 до 120 мл такой крови. Из каждого 1 мл выделяется 1 млн клеток, но лишь 1% из них — клетки-предшественники. Этот личный запас восстановительного резерва организма — чрезвычайно мал, а потому бесценен. Поэтому стволовые клетки получают из мозга (или других тканей) эмбрионов — абортативного материала, как ни грустно об этом говорить.

Их можно выделить, поместить в культуру ткани, где начнется размножение. Эти клетки могут жить в культуре более года и быть использованы для любого пациента. Стволовые клетки можно выделять из пуповинной крови и из мозга взрослых людей (например при нейрохирургических операциях).

А можно выделять из мозга недавно умерших, так как эти клетки обладают устойчивостью (по сравнению с другими клетками нервной ткани), они сохраняются тогда, когда нейроны уже дегенерировали. Стволовые клетки, извлеченные из других органов, например носоглотки, не столь универсальны в применении.

Что и говорить, это направление фантастически перспективно, но еще до конца не исследовано. В медицине необходимо семь раз отмерить, а потом в течение десятка лет перепроверить, чтобы убедиться, что панацея не повлечет за собой какой-либо беды, например иммунного сдвига. Не сказали своего веского «да» и онкологи. Но тем не менее успехи уже есть, правда, только на уровне лабораторных разработок, опытов на высших животных.

Возьмем для примера стоматологию. Японские ученые разработали систему лечения, основанную на генах, которые отвечают за рост фибропластов — тех самых тканей, что растут вокруг зубов и держат их. Они проверили свой метод на собаке, у которой предварительно развили тяжелую форму парадонтоза.

Когда все зубы выпали, пораженные участки обработали веществом, в состав которого входят эти самые гены и агар-агар — кислотная смесь, обеспечивающая питательную среду для размножения клеток. Спустя шесть недель у пса прорезались клыки.

Такой же эффект наблюдался у обезьяны со стесанными до основания зубами. По словам ученых, их метод намного дешевле протезирования и впервые позволяет вернуть в прямом смысле свои зубы огромному числу людей. Особенно если учесть, что после 40 лет склонность к пародонтозу возникает у 80% населения планеты.

В другой серии опытов камера зуба заполнялась дентинными опилками (играющими роль индуктора) с соединительной тканью десны (амфодонтом) в роли реагирующего материала. И амфодонт тоже превращался в дентин. Английские стоматологи уже в недалеком будущем надеются от успешных опытов на мышах перейти к дальнейшим лабораторным исследованиям. По скромным подсчетам, «стволовые имплантанты» будут стоить столько же, сколько и обычное протезирование в Англии — от 1500 до 2000 фунтов стерлингов.

Исследования показали, что людям, у которых отказывают почки, необходимо вернуть к жизни всего 10% почечных клеток, чтобы перестать зависеть от диализной машины.

И исследования в этом направлении ведутся уже много лет. Как же это важно — не пришить, а именно вырастить заново, не сидеть на таблетках, а восстановить здоровую функцию за счет скрытых возможностей организма.

В частности, найден способ выращивать новые бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, что обещает миллионам диабетиков избавление от ежедневных инъекций. А опыты по возможности использования стволовых клеток в борьбе с диабетом уже на фазе завершения.

Идет работа и над создание средств, включающих регенерацию. Специалисты Ontogeny разработали фактор роста под названием ОР1, который скоро будет разрешен к продаже в Европе, США и Австралии. Он стимулирует рост новой костной ткани. ОР1 поможет при лечении сложных переломов, когда две части сломанной кости сильно не совпадают друг с другом и потому не могут срастись.

Часто в таких случаях конечность ампутируют. Но ОР1 стимулирует костную ткань так, что она начинает расти и заполняет собой промежуток между частями сломанной кости. В Российском институте травматологии и ортопедии исследователи получают стволовые клетки из костного мозга. После 4—6 недель размножения в культуре их пересаживают в сустав, где они реконструируют хрящевые поверхности.

А несколько лет назад группа английских генетиков сделала сенсационное заявление: они начинают работу по клонированию сердца. Если эксперимент завершится удачно, не потребуются пересадки, чреватые отторжением тканей. Но вряд ли волновая генетика ограничится регенерацией только внутренних органов, и ученые надеются, что научатся «отращивать» пациентам конечности.

В области гинекологии у стволовых клеток тоже большие перспективы. К сожалению, очень многие молодые женщины сегодня обречены на бесплодие: их яичники прекратили продуцировать яйцеклетки.

Часто это означает, что исчерпался пул клеток, из которого возникают фолликулы. Следовательно, необходимо искать восполняющие их механизмы. Первые обнадеживающие результаты в этой области появились недавно.

Ученые уже видят, каким путем можно спасти людей, которым поставлен страшный диагноз — цирроз печени. Они считают что на каких-то этапах развития заболевания пересадку целого органа можно заменить введением лишь стволовых клеток (через артериальное русло, прямыми пункциями, прямыми трансплантациями клеток в ткань печени). Специалисты Центра хирургии РАМН начали пилотное исследование, и первые результаты обнадеживают.

Очень интересные предварительные разработки ведут украинские ученые в области сердечно-сосудистых заболеваний. Уже сегодня у них накоплены экспериментальные доказательства, что введение стволовых клеток больным с инфарктом миокарда или тяжелой ишемией — перспективный метод лечения.

Первые клинические эксперименты с трансплантацией стволовых клеток, начавшиеся в Питсбургском университете США, дали хорошие результаты и у тяжелых больных, перенесших ишемический или геморрагический инсульт. У них после клеточной терапии неврологическая реабилитация хорошо заметна.

К сожалению, очень хорошо известна устрашающая статистика количества детей с внутриутробным поражением мозга, в том числе и с церебральным параличом. Уже доказано, что если таким детям начать трансплантацию стволовых клеток (или терапию, направленную на их стимуляцию, т. е. на локализацию собственных, эндогенных, клеток в области поражения), то по прошествии первого года жизни часто наблюдается, что даже при сохранении анатомических изъянов мозга дети имеют минимальную неврологическую симптоматику.

Эффективно разработанные технологии трансплантации стволовых клеток могут полностью изменить нашу жизнь. Но это будущее, а сегодня у этой области знаний нет даже своего названия, только варианты: «клеточная терапия», «трансплантация стволовых клеток», «медицина регенерации», даже «инженерия тканевая» и «инженерия органная».

Но уже можно перечислить все возможности этого нового направления. Недаром говорят, что XXI век пройдет под знаком биологии, и, возможно, опыт регенерации, сохраненный на протяжении миллионов лет земноводными и простейшими, поможет человечеству.